全球每年新增约190万结直肠癌患者，发病率居所有癌症第三位，死亡率更高居各类癌症第二位。近日，瑞典乌普萨拉大学联合华大生命科学研究院、华大基因智惠医学研究院对1063例结直肠癌样本进行了全基因组及转录组测序分析，发现了一系列与癌症不同阶段相关的基因，并识别了结直肠癌关键预后因子，为结直肠癌的预防、治疗及预后都提供了数据基础。

相关研究于8月7日发表于全球顶级学术期刊《自然》（Nature）。这也是目前全球最大的结直肠癌多组学研究。

基因信息+临床数据，双剑合璧破解“癌症密码”

本研究基于华大智造DNBSEQ测序平台，对瑞典知名癌症样本与数据库U-CAN队列中的1063例结直肠癌样本（包括782例结肠癌和281例直肠癌，其中，21%（223例）为微卫星不稳定肿瘤（结直肠癌中的一种特定类型））进行全基因组和转录组测序分析，鉴定得到了96个显著突变基因，其中，有24个为新发现的潜在驱动基因，而与WNT,EGFR和TGF-β通路相关的驱动基因与结直肠癌生存显著相关。

不止如此，研究人员还利用突变时序分析，推导出了9个与癌症发生早期事件相关的驱动突变基因（APC,TP53,KRAS,BRAF,ZFP36L2,TCF7L2,FBXW7,BCL9L和SOX9），和更倾向于在癌症发生的后期阶段出现的突变基因TRPS1,GNAS和CEP170。这些发现为结直肠癌的早期检测和靶向治疗的开发提供了临床研究策略，并揭示了与肿瘤后期侵袭和转移相关的重要分子变化。

本次分析的结直肠癌样本中，94%的病人有完整的5年临床随访记录，这也为研究人员更好地将基因数据与临床数据进行结合，破解“癌症密码”提供了可能。

突破“盲区”，非编码区也暗藏玄机

既往对结直肠癌基因相关的研究主要集中在编码区突变，但其实非编码区也可能会对癌症发生发展造成影响。

本研究中，研究人员通过全基因组和转录组测序分析发现在线粒体基因组和非编码区域中也存在与疾病相关的突变，并对与疾病进展显著相关的突变进行了系统性的总结，这些突破性的发现填补了非编码区在结直肠癌相关研究中的空白，将进一步推动对结直肠癌发病机制的理解。

随后，分析团队利用同一肿瘤样本的基因组和转录组数据进行了整合分析，验证了无论是否为微卫星不稳定肿瘤，其抑癌基因APC，PTEN和TP53上的突变均导致基因表达降低，从而更容易患癌。研究团队基于肿瘤基因表达差异，将结直肠癌预后分为了5个预后亚型CRPS，相较于结直肠癌经典的共识分子分型CMS，本研究构建的CRPS能更加准确地预测预后。

例如，在经典的CMS分型中，CMS4（其中一种分型）被普遍认为是预后较差的肿瘤，但在本研究新构建的CRPS分型系统中，部分CMS4型肿瘤实际上被判定为预后较好的CRPS2型，这些结果提示整合基因组和转录组数据的分子分型，能得到更精细准确的患者预后分层，对优化临床肿瘤分型，指导结直肠癌精准治疗具有重要意义。

文丨记者林园